Lázaro de Tormes escribe una extensa carta que toma la forma de una autobiografía para dar cuenta, a alguien a quien llama “Vuestra Merced”, sobre algunos rumores escandalosos que recorren la ciudad sobre la situación marital de Lázaro.
Lazarillo (forma diminuta y afectuosa del nombre) nace en una pequeña aldea cerca de la ciudad de Salamanca y del río Tormes, en una familia muy pobre. Antona, su madre, viuda de un molinero condenado por robar que murió luego en la guerra con los moros, inicia una relación ilícita con un esclavo negro llamado Zaide, que ayuda a su nueva familia económicamente. Producto de su relación, nace el medio hermano de Lázaro. No obstante, la relación entre Zaide y Antona termina porque, por un lado, acusan al esclavo de robo y, por otro, la relación entre ambos es considerada inmoral y condenada.
Sola nuevamente, la madre de Lázaro se muda a otra ciudad y comienza a trabajar en una taberna. Una vez allí, un vagabundo ciego se detiene y le pide a la mujer que le dé a su hijo como sirviente y guía. Debido a la gran necesidad, la madre acepta.
El primer amo de Lázaro, el ciego, es un hombre cruel y avaro. Con él, el protagonista pasa hambre y, sobre todo, es víctima de violentos castigos. Sin embargo, de él también aprende a sobrevivir en los márgenes de la sociedad a través de engaños y aprovechándose de la superstición de las personas. Finalmente, Lázaro no es capaz de soportar algunos de los castigos de su amo y se venga de él.
A continuación, Lázaro empieza a servir a otro amo: un clérigo. Este hombre es más avaro que el primero, lo que lleva al muchacho a debilitarse enormemente a causa del hambre. Para sobrevivir, el protagonista aguza su ingenio y busca maneras de robarle a su amo. Cuando el clérigo finalmente descubre que Lázaro le ha estado robando comida, lo echa.
Seguidamente, el joven encuentra a un escudero que necesita un mozo que lo sirva. Lázaro piensa que su suerte cambió, pues el escudero va bien vestido y parece una persona respetable y con una buena situación. Desgraciadamente, su nuevo amo pasa más hambre que Lázaro. De hecho, el chico se dedica a pedir limosna y comparte lo que recibe con su amo. Este termina abandonando a Lázaro cuando los dueños de la casa y la cama que alquila le empiezan a exigir el pago de sus deudas.
Así, Lázaro se ve obligado a encontrar otro amo. Por muy poco tiempo sirve a un fraile a quien le disgusta la vida en el convento, pero, al no poderle seguir el ritmo con el que recorre la ciudad de visita en visita, sale a buscar a otro a quien servir.
El quinto amo es un buldero que viaja de pueblo en pueblo vendiendo bulas, esto es, documentos papales que otorgan indulgencias o dispensas. Este oficio era común en la época, así como rentable. Esto da lugar a una serie de abusos, entre ellos, el comercio de documentos falsos. Acompañando a este amo, Lázaro es testigo de una serie de engaños espectaculares para asegurar la venta de bulas.
Luego, después de servir por muy poco tiempo a un pintor de panderetas, Lázaro pasa a trabajar para un capellán, y permanece en este puesto durante cuatro años. Con el dinero recaudado se compra una vestimenta respetable que le permite trabajar, primero, para un alguacil y, luego, asentarse con un mejor trabajo burocrático, como pregonero de vinos en la ciudad. Gracias a este puesto gubernamental, Lázaro conoce al arcipreste, que le sugiere casarse con su criada. Lázaro accede, a pesar de que se rumorea que ella es amante del arcipreste. El pregonero dice encontrarse satisfecho con su mujer, y considera su situación presente representa la cumbre de sus fortunas.
