Crónica de una muerte anunciada relata el asesinato de Santiago Nasar por parte de los hermanos Pedro y Pablo Vicario. El acto se desencadena cuando Bayardo San Román, recientemente casado con Ángela, hermana de los Vicario, descubre que ella no ha llegado virgen al matrimonio. Ante esto, el hombre la devuelve a su familia. Cuando le preguntan a Ángela quién fue el hombre responsable de robarle su virginidad, ella acusa a Santiago Nasar. Entonces, los hermanos Vicario deciden matarlo.
La narración comienza minutos antes de que Santiago Nasar sea asesinado. Ese mismo día, el pueblo de Riohacha se encuentra revolucionado por dos acontecimientos: los festejos por el casamiento fallido entre Bayardo San Román y Ángela Vicario, y la visita del Obispo. Es en aquel clima de exaltación colectiva que los gemelos Vicario deciden ir a buscar a Santiago a su casa para cobrar venganza y restituir el honor de la familia. Para eso, hacen tiempo en la lechería del pueblo, donde esperan bebiendo aguardiente.
La relación entre Bayardo San Román y Ángela Vicario es breve. San Román es un forastero de una familia bien posicionada que llegó al pueblo en busca de una mujer. Ángela no siente amor ni deseo por él, pero su humilde familia ve en él una buena oportunidad y la empuja a casarse.
Santiago Nasar se nos presenta como un hombre sociable. La noche antes de su asesinato se encuentra con los hermanos Vicario y el narrador en el prostíbulo de María Alejandrina Cervantes (con quien Nasar tuvo un amorío en su adolescencia). Es uno de los motivos por los que nadie cree que los gemelos vayan a cometer el crimen, aun cuando ellos lo expresan abiertamente.
Luego de los festejos, los hermanos Vicario llegan a su casa y se enteran de lo que pasó entre su hermana y Bayardo San Román. Entonces, buscan dos cuchillos con los que faenan a sus cerdos y van a la carnicería para afilarlos. En el transcurso del día, le comentan sus planes a quienes se les cruzan por el camino, pero todos terminan considerándolos habladurías.
Una de las pocas personas que toma en serio la amenaza de los hermanos Vicario aquel funesto día es Cristo Bedoya, amigo de Santiago Nasar. Bedoya busca a su amigo por todo el pueblo, pero no lo encuentra. Santiago está en casa de su novia. Luego de que el padre de ella, Nahir Miguel, le cuenta sobre las intenciones de los gemelos Vicario y le ofrece quedarse allí o salir con un rifle, Santiago queda aturdido y se va para su casa. La gente del pueblo, congregada en torno a la plaza, lo observa. En este punto, algunas pocas personas intentan ayudarlo, pero ninguna acción es tan concreta como para salvar a Santiago. Cuando llega a su casa, los hermanos Vicario lo acuchillan salvajemente contra la puerta principal. Santiago, malherido, alcanza a entrar por la puerta trasera y muere en la cocina.
Consumado el crimen, los hermanos Vicario son apresados durante tres años. El resto de la familia, incluyendo a Ángela, decide abandonar el pueblo y mudarse de Riohacha. Bayardo San Román permanece un tiempo en la casa que le compró al viudo de Xius. Luego, su familia va por él. Después de cumplir su pena, Pedro Vicario regresa a las Fuerzas Armadas y Pablo se casa con su prometida, Prudencia.
Bayardo San Román y Ángela terminan juntos 17 años después de su boda. Ella permanece todo ese tiempo escribiéndole cartas sin obtener respuesta por parte de él. Pero un día, Bayardo San Román se presenta ante su puerta, con una valija llena de ropa para quedarse y otra con las casi dos mil cartas que ella le escribió.
