Desayuno en Tiffany's es un relato enmarcado, en el que un narrador sin nombre cuenta su historia en primera persona y desde el presente de enunciación. Cuenta que fue sorprendido por una llamada telefónica de un viejo conocido, Joe Bell, que aseguraba tener novedades sobre una vieja amiga en común, Holly Golightly. Ella era una de las inquilinas del edificio en donde el narrador vivió durante sus primeros años en Nueva York. Joe le cuenta que Mr. Yunioshi, un fotógrafo que también había sido vecino de la muchacha, había encontrado en África una estatuilla igual al rostro de Holly Golightly. Así, suponen que su amiga había estado recorriendo el continente africano.
El narrador recuerda que lo primero que le llamó la atención de la muchacha fue la curiosa tarjeta en su buzón, que decía “Holly Golightly, de viaje”. Sin embargo, la primera conversación que mantuvo con ella fue meses después, cuando Holly escapó de un hombre borracho que estaba en su apartamento por la escalera de incendios y tocó la ventana del narrador para que la dejara entrar. Inmediatamente, la muchacha lo llamó Fred, como su hermano, y pasaron la noche hablando. Él le contó sobre su promisoria carrera como escritor; ella le describió cómo se ganaba la vida saliendo con hombres adinerados que pagaban por su compañía. Entre ellos, habló de Sally Tomato, un señor mayor al que Holly visitaba todos los jueves en la prisión a cambio de $100. Si bien el narrador le advirtió de que ese arreglo probablemente escondía alguna ilegalidad, Holly insistía en que podía ocuparse muy bien de ella misma.
La semana siguiente, el narrador fue a tomar un cóctel al apartamento de Holly, que estaba repleto de sus amigos, entre ellos su agente O.J. Berman. Conversando con él, se enteró del pasado de la muchacha: Holly había querido ser una estrella de cine, pero para eso, tuvo que tomar clases de francés para suavizar su acento rural. Berman la describió como una verdadera farsante, a pesar de que la adoraba. Luego, se sumaron a la fiesta el aniñado novio de Holly, Rusty Trawler, y la excéntrica Mag Wildwood. También conoció al gato de la muchacha, una mascota a la que Holly se negaba a ponerle un nombre, ya que afirmaba que no se pertenecían entre ellos. El evento terminó cuando Mag, ebria, cayó desmayada en el piso.
Al día siguiente, Mag se mudó al apartamento de Holly; la muchacha estaba contenta de tener una compañera de piso tan tonta como ella. Además, las dos tenían horarios diferentes y Mag estaba comprometida con un diplomático brasileño llamado José Ybarra-Jaegar, así que estaba bastante ocupada. Si bien Mag detestaba la idea de mudarse a Brasil, a Holly le interesaba este plan.
Cuando al narrador le publicaron un cuento en una revista, Holly lo llevó a comer para festejar y luego robaron unas máscaras de Halloween en una tienda. Ya en Nochebuena, la muchacha y Mag dieron una fiesta de Navidad. Holly le había comprado al narrador la hermosa pajarera que él tanto admiraba, y él le había traído una medalla de la joyería Tiffany's, el local favorito de Holly. A pesar de estos preciosos obsequios, el narrador comenta que la primera gran pelea entre ambos fue por culpa de la pajarera. En una discusión, Holly le recriminó que sus cuentos no significaran nada, especialmente porque no lograba venderlos. Le sugirió que comenzara a preocuparse por esto, ya que no era fácil pagarle regalos como la pajarera. Esta crítica le dolió al narrador, quien a su vez deslizó que Holly era una prostituta. La muchacha lo echó de su casa y no hablaron por dos meses.
Esta situación se interrumpió cuando un hombre apareció en el edificio buscando a Holly. Era su marido, Doc Golightly, un señor de unos cincuenta años, que dijo haberse casado con la muchacha, que en realidad se llamaba Lulamae, cuando ella era una adolescente. Así, el narrador se enteró de que Holly venía de Texas, de un contexto de extrema pobreza y hambre, y que había escapado del rancho de su marido. Cuando Holly vio a Doc, lo abrazó con ternura y pasó la noche con él, pero le dijo que no regresaría a la casa.
Poco tiempo después, el narrador leyó en el subte camino a su casa un periódico que decía que Rusty Trawler iba a casarse. Celoso, supuso que su prometida era su amiga Holly; sin embargo, luego se enteró de que la afortunada era Mag Wildwood. Al llegar al umbral del edificio, Sapphia Spanella, una vecina, gritó que había incidentes en el apartamento de Holly. El narrador vio todo el piso destruido y a José consolando a Holly, que estaba en la cama con una carta que decía que Fred, su hermano, había muerto en la guerra.
Luego de este incidente, José se mudó con ella y Holly pasó de ser una celebridad en la noche neoyorquina a cumplir el rol de una feliz ama de casa. Le contó al narrador que estaba embarazada y que planeaban partir a Brasil. Si bien el narrador no quería que la muchacha partiera, la veía más entusiasmada que nunca. Un par de días antes de su partida, ambos fueron a andar a caballo al Central Park. El narrador, que era un jinete inexperto, perdió el control de su animal y avanzó a toda velocidad por las calles de Nueva York. Finalmente, Holly y un policía montado lograron detenerlo. Luego de agradecerle a su amiga por haberle salvado la vida, cayó desmayado.
Esa misma tarde, salieron fotos de Holly en los principales periódicos del país, acusándola de ser cómplice del gánster Sally Tomato; apresaron a la muchacha en su departamento. Días más tarde, el narrador la visitó en el hospital, donde estaba internada por haber perdido el embarazo tras el arresto. En este encuentro, él le dio una carta de José, en la que explicaba que no podía sostener el vínculo con ella porque priorizaba su carrera política. Aunque esto angustió a la protagonista, dijo que igualmente iría a Brasil, aun siendo buscada por la policía. Le pidió al narrador que empacara sus cosas, incluido el gato, y que se las acercara al bar de Joe, ya que no era seguro para ella volver a su apartamento. En la despedida, Joe le regaló un ramo de flores, a pesar de estar en contra de su partida, y el narrador la acompañó al aeropuerto. En el camino, Holly abandonó al gato en la calle. Sin embargo, se arrepintió y bajó del auto con el narrador para rescatarlo, pero ya había escapado. Entonces, la muchacha obligó al narrador a buscarlo y cuidarlo en su nombre.
Semanas más tarde, el narrador recibió una postal de Holly desde Buenos Aires, en donde le comentaba que todavía no se había asentado. Decepcionado por no recibir ninguna dirección adonde escribirle, el protagonista se lamenta: quería contarle que había encontrado al gato, que estaba viviendo felizmente en un nuevo hogar en Harlem.
