Convocado por su amigo de la infancia a través de una carta, el narrador de la historia llega una tarde de otoño a la tenebrosa mansión Usher. En la carta, Roderick le cuenta sobre sus particulares dolencias físicas y mentales, motivos por los cuales manifiesta la necesidad de su compañía. Al llegar a los terrenos aledaños, el narrador constata el abandono y el descuido de la mansión. Una vez dentro de la casa, se hace evidente también el deterioro de su amigo. Pronto, Roderick le explica que su hermana, Lady Madeline, que vive con él, se ve afectada por una extraña enfermedad y se encuentra agonizante. Como ellos dos son los últimos herederos de la familia Usher, al morir desaparecería definitivamente todo su linaje.
El protagonista acompaña a Usher durante días y noches; charla con él, lo observa mientras pinta, lo escucha tocar la guitarra y recitar sus poemas con mucha emoción. Un día, un poema titulado “El palacio encantado” llama particularmente su atención y lo sugestiona profundamente, ya que no puede evitar notar el paralelismo entre las ruinas del palacio del poema y la mansión que habita Roderick.
Una noche, Lady Madeline muere. Antes de su entierro definitivo, Roderick convence al narrador de preservar su cuerpo en una bóveda durante quince días para asegurarse de que está realmente muerta. Cuando bajan el cuerpo a la bóveda, el protagonista nota el parecido entre Madeline y Roderick, y este, ante su sorpresa, le explica que son mellizos. Luego, atornillan el sarcófago, cierran la bóveda y vuelven a los aposentos de la parte superior de la casa.
Tras unos días de duelo, los padecimientos de Roderick se acentúan y, al mismo tiempo, crecen la paranoia y la inquietud del narrador. A la octava o novena noche, este despierta de una pesadilla y oye a Roderick golpear la puerta de su habitación. Después de hacerlo pasar, Roderick le pide que se asome por la ventana y observe la extraña tormenta que azota la casa. Con una mezcla de terror y admiración, el narrador contempla extraños vapores que emanan del estanque y una luz sobrenatural que rodea la mansión.
Para distraerse, el narrador cierra la ventana y comienza a leer el único libro que tiene a mano. Sin embargo, dicha estrategia dura poco, porque es interrumpida por un golpe metálico. Roderick se levanta de la silla y comienza a decir que enterraron viva a su hermana y ahora ella viene a buscarlos. Repentinamente, la puerta se abre y Lady Madeline aparece amortajada y cubierta de sangre. Temblorosa, se aproxima a su hermano y cae sobre él. Roderick, espantado por la visión de su hermana, muere en el acto. Mientras tanto, el narrador huye por su vida; al alejarse de la mansión, se detiene un momento y observa cómo la casa Usher se derrumba en medio de la tormenta y sepulta a los últimos herederos de la familia.
