Mal de amores comienza presentando a Diego Sauri, un boticario nacido en una isla de la península de Yucatán que pasa varios años en Europa. Al regresar a México, con veintisiete años, Diego conoce a Josefa Veytia y se enamoran de inmediato. Viven juntos en Puebla, ciudad capital al sur de México, y, tras diez años de casados, tienen a su primera y única hija, Emilia. Son una familia feliz y un tanto extravagante que vive unida por intensos lazos de amor. Si bien ganan poco dinero a través del oficio de Diego, viven en una antigua mansión heredada por Josefa, a la que llaman la Casa de la Estrella.
Los Sauri tienen una vida social activa y, con frecuencia, comparten la vida cotidiana con otros personajes, entre los que se destaca Milagros Veytía, hermana de Josefa y madrina de Emilia. Además, suelen frecuentar reuniones en la casa del doctor Cuenca, un médico amigo de Diego, donde se habla mucho de política y se realizan actividades artísticas y literarias. Cuenca es viudo y tiene dos hijos pequeños. El menor de ellos, Daniel, mantiene una relación especial con Emilia desde la primera vez que la ve, cuando ella todavía es un bebé y él tiene unos cuatro años. De niños, son amigos y, a medida que crecen, su relación pasa a ser amorosa y sexual.
En las reuniones organizadas por el doctor Cuenca se reúnen figuras extravagantes con un gran compromiso político. Hacia fines del siglo XIX, el gobierno autoritario de Porfirio Díaz es cada vez más cuestionado y crecen los movimientos antirreeleccionistas, es decir, los que están en contra de que sea reelegido como presidente. Si bien en aquella época hay elecciones en México, no son democráticas ni transparentes, por lo que los sectores populares raramente tienen poder de decisión a la hora de elegir a los gobernantes del país. Es por ello que comienza a desarrollarse un espíritu rebelde. La tensión política del país se intensifica y se va gestando un conflicto armado entre el gobierno y los rebeldes. A medida que esto ocurre, los participantes de las reuniones del doctor Cuenca aumentan su compromiso político, por lo que tienen problemas con las autoridades.
En ese contexto crecen Emilia y Daniel, y el muchacho se convierte en un joven rebelde que constantemente abandona Puebla para contribuir de modo activo con la revolución. Si bien Emilia tiene ideas políticas afines, odia la guerra y vive apenada porque su novio no permanece junto a ella. Sin embargo, el vínculo de amor y pasión que los une es tan intenso que siempre se reencuentran, de diferentes maneras y en diferentes lugares de México y de Estados Unidos, país al que ambos viajan para estudiar. Desde muy jovencita, la protagonista aprende sobre farmacia y medicina tradicional en la botica de su padre, y, a medida que crece, va ampliando sus conocimientos. A lo largo de los años, Emilia conoce diferentes especialistas, con los que aprende hasta convertirse en médica. La protagonista tiene grandes conocimientos sobre medicina y ciencia occidental, pero nunca deja de valorar los saberes tradicionales, en particular con respecto a las plantas medicinales.
Cuando Emilia tiene más de treinta años conoce a Antonio Zavalza, un médico que llega a Puebla con intenciones de fundar allí un hospital. Ambos se enamoran y mantienen un vínculo de compañerismo, calma y respeto, muy diferente al que ella comparte con Daniel. Este pasa un largo tiempo lejos de Puebla, pero en determinado momento regresa y Emilia se ve atrapada entre dos amores distintos pero igualmente verdaderos. Tanto Daniel como Antonio saben que ella tiene vínculos con ambos y, si bien sienten celos, lo aceptan, porque la aman. Entonces, ella llega a identificarse como bígama, es decir, como una mujer que tiene dos parejas al mismo tiempo. Hacia el final de la novela, Emilia se casa con Zavalza, viven juntos y tienen tres hijos. De todas maneras, Daniel nunca deja de visitarla, y ambos comparten encuentros fugaces pero muy apasionados.
