La historia se centra en un protagonista dominicano-estadounidense llamado Óscar Wao que tiene dificultades para encajar en la sociedad. Se cuenta desde la perspectiva de su amigo Yunior, que también tiene una relación fallida con Lola, la hermana de Óscar. La narración cuenta la historia del abuelo y la madre de Óscar durante el régimen de Trujillo en la República Dominicana. En el prefacio, Yunior destaca la mítica maldición del fukú que parece perseguir las historias que va a narrar.
De joven, Óscar sufre mentalmente por ser incapaz de tener y mantener una amistad o un vínculo romántico. En su pubertad, desarrolla problemas de confianza en sí mismo, ya que odia su cuerpo con sobrepeso, lo que empeora su salud mental. No obstante, sigue queriendo buscar el amor a pesar de su mala suerte en la búsqueda. En el instituto, Óscar se enamora de una chica de su clase, pero ella le rechaza y elige a un novio mayor que él. Debido a la decepción, decide dejar su ciudad natal y asistir a la Universidad de Rutgers con la esperanza de encontrar el amor allí.
En el capítulo siguiente, Lola narra la difícil relación que mantiene con su madre, lo que le lleva a portarse mal. Cuando a su madre le detectan un cáncer de mama, esto obliga a Lola a huir de casa para vivir con su novio. Mientras vive con su novio, sigue teniendo una mala experiencia en la casa con el padre racista. Llama a Óscar para que se reúna con ella con algo de dinero para escapar, pero su madre acude con su hermano. Como castigo, su madre la envía a la República Dominicana a vivir con su pariente mientras ella va a la escuela. Lola aprende más sobre su familia junto con las historias sobre su madre Beli, que también era rebelde como ella. Beli se enamoró de un chico de piel clara, pero su familia no la aprobaba por su color de piel y su estatus social. Más tarde conoce a un hombre que está casado con la hermana del dictador Trujillo. Beli se queda embarazada del hombre y la esposa se entera y envía a unos matones a golpearla. Pierde el embarazo y su tía decide enviarla a Estados Unidos para protegerla.
Volviendo a la historia de Óscar, Yunior narra su experiencia viviendo con Óscar como su compañero de cuarto en la universidad para estar cerca de Lola. Intenta entrenar y transformar a Óscar en alguien que las mujeres deseen, pero él se niega. Mientras tanto, Yunior y sus amigos se burlan de él, lo que hace que su amistad disminuya. Óscar entabla una amistad con una atractiva chica del instituto, pero ella sigue viendo a otros hombres. Se deprime cada vez más con la vida sexual de la chica, lo que le lleva a intentar suicidarse. Afortunadamente, sobrevive al intento de suicidio y Yunior vuelve a ser su compañero de habitación.
Cuando Óscar se gradúa en la universidad, se convierte en profesor, pero su vida llega a ser deprimente y aburrida. Durante el verano conoce a una prostituta llamada Ybon en Santo Domingo y se enamora de ella. Por desgracia, ella tiene un novio que se entera de su relación y envía a sus matones a dar una paliza a Óscar. Este sobrevive al ataque y regresa a Estados Unidos, pero poco después vuelve a la República Dominicana. Óscar persigue su amor por Ybon y acaba siendo asesinado por los secuaces del Capitán. Yunior concluye la historia diciendo que espera que su hija con Lola venza la maldición familiar.
