A sangre fría trata del asesinato de cuatro miembros de la familia Clutter en una granja en Holcomb, un pequeño pueblo en el estado de Kansas. Es un caso ocurrido en la vida real, que se vuelve especialmente relevante por la atención que despierta la obra de Capote. La novela recorre el día del asesinato, la preparación del crimen perpetrado por Dick Hickock y Perry Smith, el juicio que los condena y las consecuencias que genera en la población de Holcomb.
Herbert y Bonnie Clutter tienen cuatro hijos. Las dos hijas mayores, Eveanna y Beverly, no viven en la casa familiar. En cambio, Nancy y Kanyon, los hijos adolescentes, viven con sus padres una vida tranquila y próspera en la granja River Valley, en Holcomb. Son una familia respetada en su comunidad, tanto en Holcomb como en Garden City, y Herb Clutter es reconocido como un empleador muy generoso.
La narración sigue a la familia Clutter durante los eventos del 14 de noviembre de 1959. Ese día, en otra zona del Estado de Kansas, dos hombres en libertad bajo palabra, Dick Hickock y Perry Smith, planean un crimen que incluye una escopeta calibre 12, guantes de goma, una soga y medias negras. Durante ese día, manejan en dirección a Garden City y se dirigen, a la medianoche, a la granja de los Clutter.
En la mañana del 15 de noviembre, dos amigas de Nancy Clutter llegan a la casa y encuentran el cuerpo de Nancy en la planta alta, con un disparo en la cabeza. Las autoridades encuentran tres cuerpos más. Los cuatro miembros de la familia Clutter han sido brutalmente asesinados. La policía encuentra muy poca evidencia en la escena del crimen: solo dos huellas de botas y los materiales usados para atar a las víctimas. Los residentes de Garden City y de Holcomb reaccionan shockeados y preocupados por los asesinatos y especulan que el asesino o los asesinos están entre ellos.
La investigación se pone en marcha, liderada por Alvin Dewey. El equipo incluye a los agentes especiales Clarence Duntz, Harold Nye y Roy Church. Para ese momento, Perry y Dick ya se encuentran en Kansas City. Leen sobre el crimen en el diario y se preguntan por la posibilidad de que los rastreen. Luego se dirigen hacia México con dinero que consiguen a través de cheques falsos. Mientras, los detectives comienzan la búsqueda de evidencia física y de testimonios.
El equipo de investigación recibe su primera pista de Floyd Wells, un antiguo empleado de Herb Clutter que compartía celda con Dick en la cárcel de Kansas. Él le dijo a Dick que los Clutters guardaban una caja fuerte llena de dinero en su casa. Mientras tanto, los fugitivos vuelven a los Estados Unidos haciendo auto-stop y continúan vagando por el campo. La policía rastrea el auto robado que manejan y los captura, en Las Vegas, seis semanas después de los asesinatos.
Durante los interrogatorios, los detectives revelan gradualmente que los dos hombres son sospechosos del cuádruple homicidio. Dick culpa a Perry por los cuatro asesinatos. Luego, camino a Garden City, Perry le cuenta a Dewey el desarrollo de la noche de los crímenes. Según Perry, el objetivo inicial era robar la casa de la familia Clutter, ya que habían entendido, por Floyd Wells, que Herb guardaba diez mil dólares en una caja fuerte dentro de la casa. Cuando llegan y no encuentran la caja fuerte ni otras cosas de valor, Perry quiere abandonar la casa pero Dick lo impulsa a quedarse y a seguir adelante. Perry intenta convencer a Dick de que no pueden realmente asesinar a los Clutter, pero se siente frustrado y enojado, y agarra un cuchillo, apoderado por una emoción repentina, y le corta la garganta a Herb Clutter. Luego dispara al resto de los integrantes de la familia y ambos escapan de la escena del crimen.
Los hombres atraviesan su juicio en Garden City. Se someten a evaluaciones psiquiátricas que concluyen que ambos muestran señales definitivas de enfermedad mental y disfunción emocional. Diagnostican a Perry con una esquizofrenia paranoica y encuentran que Dick tiene un daño mental por un accidente de auto que ha sufrido en su juventud. En el caso de Perry, quien ha confesado haber asesinado a los cuatro integrantes de la familia, los doctores concluyen que los asesinatos funcionan como una retribución inconsciente por todas las desgracias y decepciones de su vida. El estilo de vida inmaculado de los Clutter simboliza todo lo que el mundo le ha negado y sus asesinatos son una respuesta casi automática frente a esa frustración.
A pesar de estos diagnósticos, la corte sostiene la ley M’Naghten, que no contempla las enfermedades mentales de los acusados. Dick y Perry son declarados culpables por cuatro cargos de homicidio en primer grado y sentenciados a muerte por ahorcamiento. Pasan cinco años en la cárcel y, a pesar de numerosas apelaciones, son ejecutados el 14 de abril de 1965 frente a un público de veinte testigos.
La última escena muestra al detective Alvin Dewey visitando el cementerio en el que la familia Clutter ha sido enterrada. Se maravilla por la persistencia de la vida, incluso frente a las secuelas de una tragedia terrible.
