Las aventuras de Huckleberry Finn se considera a menudo la gran obra maestra de Twain. Combinando su humor crudo y un material sorprendentemente maduro, Twain desarrolló una novela que atacó directamente muchas de las tradiciones que el Sur apreciaba al momento de su publicación. Huckleberry Finn es el protagonista, y a través de sus ojos el lector ve y juzga el Sur, sus fallas y sus cualidades redentoras. El compañero de Huck, Jim, es un esclavo fugitivo y le proporciona amistad y protección mientras los dos viajan a lo largo del Mississippi en su balsa.
La novela comienza con Huck contando su historia. En pocas palabras, describe lo que ha experimentado desde los hechos narrados en Las aventuras de Tom Sawyer, que precedieron a esta novela. Después de que Huck y Tom descubrieran un dinero escondido y recibieran a cambio doce mil dólares en oro, el juez Thatcher invirtió el dinero para ellos. Huck fue adoptado por la viuda Douglas y Miss Watson, quienes se esforzaron por criarlo adecuadamente. Insatisfecho con su nueva vida y deseando la simplicidad que solía conocer, Huck huye. Tom Sawyer lo busca y lo convence de regresar a casa prometiéndole iniciar una banda de ladrones. Todos los jóvenes locales se unen a la banda de Tom, usando una cueva oculta como escondite y punto de reunión. Sin embargo, muchos pronto se aburren de sus batallas de mentira, y la banda se desmorona.
Poco después, Huck descubre huellas en la nieve y las reconoce como las de su violento y abusivo padre. Huck se da cuenta de que su padre, a quien no ha visto en mucho tiempo, ha vuelto a reclamar el dinero que encontró, y corre rápidamente hacia lo del juez Thatcher para "venderle" su parte del dinero por la "consideración" de un dólar. Huck es atrapado por su padre después de dejar al juez Thatcher, quien lo obliga a entregarle el dólar, y amenaza con golpearlo si alguna vez vuelve a ir a la escuela.
Tras el regreso de su padre, el juez Thatcher y la viuda intentan obtener la custodia de Huck en la corte, pero un nuevo juez en la ciudad se niega a separar a Huck de su padre. Él se lleva a Huck lejos de la casa de la viuda y lo lleva a una cabaña de troncos. Al principio, Huck disfruta de la vida en la cabaña, pero tras recibir frecuentes palizas decide escapar. Cuando su padre se va a la ciudad, Huck aprovecha la oportunidad. Sale de la cabaña, mata a un cerdo, extiende la sangre como si fuera la suya, toma una canoa y se deja llevar río abajo hasta la Isla de Jackson. Una vez allí, arma un campamento y se esconde.
Unos días después de llegar a la isla, Huck se tropieza con una fogata aún humeante. Aunque un poco asustado, decide buscar a su compañero en la isla. Al día siguiente, descubre al esclavo de Miss Watson, Jim, que vive en la isla. Después de escuchar el plan de la viuda de venderlo a un comerciante de esclavos, Jim se escapó. Jim, como el resto de la gente del pueblo, pensaba que Huck estaba muerto y se asusta al verlo. Pronto, los dos comparten sus historias de fuga y están contentos de tener compañía.
Mientras Huck y Jim viven en la isla, el río se eleva significativamente. En un punto, una casa entera pasa flotando al lado de ellos cuando están cerca de la orilla. Huck y Jim se suben a bordo para ver qué pueden salvar y encuentran a un hombre muerto en una esquina de la casa. Jim va a inspeccionar el cuerpo y se da cuenta de que es Pap, el padre de Huck. Jim mantiene esta información en secreto.
Poco después, Huck regresa a la ciudad disfrazado de niña para recoger algunas noticias. Mientras habla con una mujer, se entera de que tanto Jim como Pap son sospechosos de su asesinato. La mujer luego le dice a Huck que cree que Jim se está escondiendo en la isla de Jackson. Al escuchar sus sospechas, Huck regresa inmediatamente a por Jim y juntos huyen de la isla para evitar ser descubiertos.
Utilizando una gran balsa, flotan río abajo durante las noches y se esconden a lo largo de la costa durante los días. En medio de una fuerte tormenta, ven un barco de vapor que se ha estrellado, y Huck convence a Jim de desembarcar allí. Suben a bordo juntos y descubren que hay tres ladrones en el naufragio, dos de los cuales están debatiendo si matar al tercero. Huck escucha esta conversación, y él y Jim intentan escapar, solo para descubrir que su balsa se ha desatado de su improvisado amarre. Se las arreglan para encontrar el esquife de los ladrones y se van inmediatamente. En poco tiempo, ven el barco de vapor naufragado flotando aguas abajo, lo suficientemente lejos debajo de la línea de flotación para haber ahogado a todos a bordo. Posteriormente, recuperan su balsa original y continúan río abajo con la balsa y la canoa.
Mientras Jim y Huck continúan flotando río abajo, se hacen buenos amigos. Su objetivo es llegar a El Cairo, donde pueden tomar un barco de vapor por el río Ohio hacia los Estados libres. Sin embargo, durante una densa niebla, con Huck en la canoa y Jim en la balsa, se separan. Cuando se encuentran por la mañana, pronto queda claro que, en medio de la niebla, pasaron por El Cairo.
Unas noches más tarde, un barco de vapor atropella la balsa y obliga a Huck y Jim a saltar por la borda. Se separan de nuevo mientras nadan por sus vidas. Huck encuentra la orilla y se ve rodeado de inmediato por perros. Tras lograr escapar, es invitado a vivir con una familia llamada los Grangerford. En la casa de los Grangerford a Huck lo tratan bien y él descubre que Jim se está escondiendo en un pantano cercano. Todo está tranquilo hasta que una vieja disputa familiar entre los Grangerford y los Shepherdson se reaviva. En un día todos los hombres de la familia Grangerford son asesinados, incluido el nuevo mejor amigo de Huck, Buck. En medio del caos, Huck corre hacia Jim, y juntos comienzan a navegar río abajo de nuevo.
Un poco más lejos, Huck rescata a dos farsantes conocidos como el Duque y el Rey. Inmediatamente, los dos hombres toman el control de la balsa y comienzan a viajar aguas abajo y a ganar dinero engañando a las personas en varios pueblos a lo largo del río. El Duque y el Rey desarrollan una estafa que llaman el Real Nohaytalrey, que les hace ganar más de cuatrocientos dólares. La estafa implica hacer que todos los hombres del pueblo vayan a un espectáculo bajo la promesa de un gran entretenimiento. En el espectáculo, el Rey desfila desnudo unos pocos minutos. Los hombres están demasiado avergonzados como para admitir que desperdiciaron así su dinero, y le dicen a todo el mundo que el espectáculo fue fenomenal, por lo que el show de la noche siguiente es un éxito. La tercera noche, todos regresan tramando venganza, pero el Duque y el Rey logran escapar con todas las ganancias obtenidas.
Más abajo en el río, los dos estafadores se enteran de una gran herencia destinada a tres chicas recientemente huérfanas. Para robar el dinero, los hombres fingen ser los tíos británicos de las chicas. Ellas están tan felices de ver a sus "tíos" que no se dan cuenta de que están siendo estafadas. Mientras tanto, tratan a Huck tan amablemente que él promete protegerlas del plan de los estafadores. Huck se cuela en la habitación del Rey y roba la gran bolsa de oro de la herencia. Oculta el oro en el ataúd de Peter Wilks (el padre de las niñas). Mientras tanto, los estafadores pasan su tiempo liquidando la propiedad de la familia Wilks. En un momento, Huck se encuentra con Mary Jane Wilks, la mayor de las chicas, y ve que está llorando. Entonces le confiesa toda la historia. Ella se enfurece, pero acepta dejar la casa por unos días para que Huck pueda escapar.
Justo después de que Mary Jane se va, los verdaderos tíos Wilks llegan a la ciudad. Sin embargo, como perdieron su equipaje durante el viaje, no pueden demostrar su identidad. Por lo tanto, el abogado de la ciudad reúne a los cuatro hombres para determinar quién está mintiendo. El Rey y el Duque actúan sus papeles tan bien que no hay forma de determinar la verdad. Finalmente, uno de los tíos reales dice que su hermano Peter tenía un tatuaje en el pecho y reta al Rey a identificarlo. Para determinar la verdad, los ciudadanos deciden exhumar el cuerpo. Al desenterrar el ataúd, la gente del pueblo descubre el dinero perdido que Huck escondió en el ataúd. En el caos que sigue, Huck corre directamente a la balsa y él y Jim se lanzan al río. El Duque y el Rey también escapan y alcanzan a reunirse con los otros en la balsa.
Más abajo en el río, el Rey y el Duque venden a Jim como esclavo, alegando que es un fugitivo de Nueva Orleans. Huck decide rescatar a Jim y camina atrevidamente hacia la casa donde él se encuentra. Afortunadamente, la casa es propiedad de Sally, tía del mismísimo Tom Sawyer. Huck finge inmediatamente ser Tom. Cuando llega el verdadero Tom, él finge ser su hermano menor, Sid Sawyer. Juntos, él y Huck idean un plan para ayudar a Jim a escapar de su "prisión", un cobertizo al aire libre. Tom, que siempre está provocando problemas, también hace la vida de Jim más difícil al poner serpientes y arañas en su habitación.
Después de mucha planificación, los muchachos convencen al pueblo de que un grupo de ladrones planea robarse a Jim. Esa noche, recogen a Jim y comienzan a huir. Los granjeros locales los siguen, disparando mientras corren detrás de ellos. Huck, Jim y Tom logran escapar, pero a Tom le disparan en la pierna. Huck regresa a la ciudad para buscar a un doctor, a quien envía al escondite de Tom y Jim. El médico regresa con Tom en una camilla y con Jim encadenado. Jim es maltratado hasta que el doctor describe lo ayudó a cuidar del chico. Cuando Tom se despierta exige que dejen a Jim libre.
En este punto, aparece la tía Polly, que ha recorrido todo el camino río abajo. Se dio cuenta de que algo estaba muy mal luego de que su hermana le escribiera que tanto Tom como Sid habían llegado. La tía Polly les dice que Jim es de hecho un hombre libre, porque la viuda había fallecido y lo había liberado en su testamento. Huck y Tom le dan a Jim cuarenta dólares por ser tan buen prisionero y dejarlos liberarlo, cuando en realidad ya era libre hacía un tiempo.
Después de esta revelación, Jim le dice a Huck que deje de preocuparse por su viejo y revela que el hombre muerto en la casa flotante era, de hecho, el padre de Huck. La tía Sally se ofrece a adoptar a Huck, pero él se niega, basándose en que ya probó ese estilo de vida antes y no iba con él. Huck concluye la novela declarando nunca habría emprendido la tarea de escribir su historia en un libro, si hubiera sabido que le tomaría tanto tiempo completarla.
