Cuando comienza la obra, Tebas sufre una peste que deja los campos y a las mujeres estériles. Edipo, el rey de Tebas, ha enviado a su cuñado, Creonte, a la casa de Apolo para preguntarle al oráculo cómo acabar con aquella peste. Creonte regresa con buenas noticias: una vez que se encuentre al asesino del rey anterior, Layo, Tebas se curará de la peste (Layo era el esposo de Yocasta antes de casarse con Edipo). Al escuchar esto, Edipo jura que encontrará al asesino y lo desterrará. El Coro (que representa a la gente de Tebas) sugiere que Edipo consulte a Tiresias, el profeta ciego. Edipo les dice que ya ha enviado a buscarlo.
Cuando llega Tiresias, se muestra reacio a responder las preguntas de Edipo, ya que le asegura que no querrá saber las respuestas. Edipo lo amenaza de muerte. Tiresias se ve obligado a decirle que el asesino es el mismo Edipo y que su matrimonio, por lo tanto, es una unión pecaminosa. Edipo toma esto como un insulto y llega a la conclusión de que Creonte le pagó a Tiresias para decir estas cosas. Furioso, Edipo lo echa y Tiresias se va repitiendo que el asesino de Layo está allí, frente a él: un hombre que es el asesino de su padre y el esposo de su madre, un hombre que llegó viendo, pero que se irá ciego.
Creonte entra y le pregunta a las personas que lo rodean si es cierto que Edipo realizó una acusación difamatoria sobre él. El Coro intenta mediar, pero Edipo aparece y acusa a Creonte de traición. Yocasta y el Coro le ruegan a Edipo que recapacite. Edipo cede sin demasiada convicción y deja que Creonte se vaya. Yocasta le pregunta a Edipo por qué está tan molesto y él le dice lo que Tiresias predijo. Yocasta lo consuela diciéndole que ella tiene pruebas de que no hay verdad en los oráculos o los profetas. Hace mucho tiempo, un oráculo le dijo a Layo que su propio hijo lo mataría. Por esta razón, él y Yocasta le dejaron su hijo a un pastor para que este lo abandonara en una ladera y el niño muriera con un alfiler atravesándole los tobillos. Así y todo, Layo fue asesinado por ladrones, no por su propio hijo, y esto representa la prueba de que el oráculo estaba equivocado. Pero algo sobre su historia le preocupa a Edipo: Yocasta dijo que Layo fue asesinado en un lugar donde se encuentran tres caminos. Esto le recuerda a Edipo un incidente de su pasado, cuando mató a un extraño en un lugar donde, justamente, se encontraban tres caminos. Le pide entonces que describa a Layo. La descripción de Yocasta coincide con lo que él recuerda. De todas formas, ella le dice que el único testigo ocular de la muerte de Layo, un pastor, juró que fueron cinco ladrones los que lo mataron. Edipo convoca a este testigo.
Mientras esperan que el hombre llegue, Yocasta le pregunta a Edipo por qué parece tan preocupado. Edipo le cuenta la historia de su pasado. Una vez, cuando era joven, un hombre que conoció le dijo que no era el hijo de su padre. Se lo preguntó a sus padres y ellos lo negaron. Edipo no quedó conforme con la respuesta y fue a un oráculo para determinar su verdadero linaje. El oráculo le dijo que mataría a su padre y se casaría con su madre. Esta profecía asustó tanto a Edipo que dejó su ciudad natal y nunca regresó. En su viaje, se cruzó con un hombre arrogante y lo mató después de sufrir un insulto. Edipo teme que el extraño que mató haya sido Layo. Si es así, Edipo será desterrado para siempre, tanto de Tebas (el castigo que él mismo prometió para el asesino de Layo) como de Corinto, su ciudad natal. Si el testigo jurara que fueron los ladrones quienes mataron a Layo, Edipo sería exonerado. Con la esperanza de que el testigo libere a Edipo de la culpa y del destierro, él y Yocasta entran al palacio para esperarlo.
Yocasta sale otra vez del palacio y se dirige a los templos sagrados para rezar por Edipo. Un mensajero llega de Corinto con la noticia de que el padre de Edipo, Pólibo, ha muerto. Yocasta llama a Edipo muy contenta de tener aún más pruebas de la imprecisión de los oráculos. Edipo se alegra, pero luego dice que todavía tiene miedo del resto de la profecía del oráculo: que se casará con su madre. El mensajero le asegura que no debe tener miedo de acercarse a Corinto, ya que Mérope, su madre, no es realmente su madre y que, además, Pólibo tampoco era su padre. Un poco aturdido, Edipo le pregunta cómo llegó a saber esto. El mensajero responde que hace años un hombre le dio un bebé y él lo entregó al rey y la reina de Corinto; un bebé que crecería para convertirse en el rey Edipo. La lesión en los tobillos de Edipo es un testimonio de la verdad de su historia, porque los pies del bebé habían sido perforados en esa parte del cuerpo. Edipo le pregunta al mensajero quién le dio el bebé y él le responde que fue uno de los sirvientes de Layo. Edipo envía a sus hombres a buscar a este sirviente. El mensajero sugiere que Yocasta debería poder ayudar a identificar al criado y, al mismo tiempo, a esclarecer la verdadera historia del nacimiento de Edipo. De repente, dándose cuenta de la terrible verdad, Yocasta le ruega a Edipo que no continúe con su investigación. Edipo responde que juró desentrañar este misterio y que cumplirá con su palabra. Yocasta sale al palacio.
Finalmente, la verdad queda en evidencia. Devastado, Edipo sale al palacio. Un mensajero cuenta que Edipo agarró una espada y buscó a Yocasta con la intención de matarla. Al entrar en su habitación, sin embargo, descubrió que ella se había ahorcado. Entonces él tomó los broches de oro de su vestido y se sacó los ojos. Ahora Edipo vuelve a aparecer en escena. La sangre brota de sus ojos ya ciegos. Edipo exclama que él, que ha visto y hecho cosas tan terribles, nunca volverá a ver. Le ruega al Coro que lo mate. Después de haber escuchado toda la historia, Creonte aparece y le ruega a Edipo que vaya adentro, donde nadie lo pueda ver. Edipo le ruega que lo deje salir de la ciudad. Creonte le dice que primero debe consultar a Apolo. Edipo le responde que el destierro fue el castigo que él mismo declaró para el asesino de Layo. Creonte está de acuerdo. Sin embargo, antes de irse para siempre, Edipo pide ver a sus hijas y le ruega a Creonte que las cuide. Edipo sale escoltado mientras Creonte y las hijas regresan al palacio. Por último, el Coro lamenta el trágico destino de Edipo y su linaje maldito.
